Lisa Cuddy est la directrice de l'hopital Princeton- Plainsboro. Elle a étudié à l'université du Michigan et en est sortie, à l'âge de vingt-cinq ans, seconde de sa promotion avec un diplôme de médecine en poche. C'est à cette époque qu'elle rencontre Gregory House, qui était déjà une légende sur le campus. Elle devient la première femme doyenne de médecine à l'âge de trente-deux ans. Elle participe à l'opération de la jambe de House avec la petite amie de celui-ci à l'époque, Stacy Warner, et c'est elle qui empêche l'amputation de la jambe de Gregory House.

Pendant la première saison la relation entre House et Cuddy était essentiellement professionnelle, et les interventions de Cuddy se cantonnaient le plus souvent à rappeler à House de faire ses heures de consultation, à lui éviter les problèmes d'ordre juridique, ou plus fréquemment à l'empêcher de blesser ses patients par ses interventions trop audacieuses.

C'est à partir de la fin de la deuxième saison que le personnage de Lisa Cuddy a tendance à prendre de l'importance. On apprend ainsi qu'elle désire un enfant. Plus tard, Cuddy dit à House que, pour tomber enceinte par fécondation in vitro, elle a besoin de faire deux injections par jour. Elle lui demande également de l'aider à faire ces injections, puisqu'elle ne peut pas le faire elle-même et qu'il est le seul à connaitre son envie d'être enceinte. Elle insiste également pour qu'il garde le secret, ce que, contrairement, à son habitude, House fera. Il n'en parlera à personne ni même à Wilson.

Lorsque House, pendant la troisième saison, risque de compromettre sa carrière à cause de poursuites judiciaires, elle commet un parjure pour le protéger, risquant ainsi sa propre carrière.

Dans la saison 5, elle tente encore une fois d'avoir un bébé et fait cette fois ci appel à une adoption. Après s'être engagée à lui confier son bébé, la mère fait marche arrière et décide de finalement le garder.
Cuddy, alors très triste, reçoit la visite de House, c'est à ce moment là qu'ils s'embrasseront pour la première fois dans la série.

L'épisode 11 est un nouveau tournant dans la vie de Lisa Cuddy. Après avoir diagnostiqué la maladie d'une adolescente de 17 ans, on apprend que celle-ci est tombée enceinte puis abandonné son bébé. Malheureusement le jeune fille décéde de sa maladie. Cuddy finit par retrouver le bébé et décide de contacter son avocat pour pouvoir l'adopter. La procédure aboutit et le bébé lui est confié.
Plus tard elle reçoit sa première inspection d'un agent de la DDASS, qu'elle passera avec succès. Elle confie plus tard à Wilson qu'elle a réussi selon leurs critères, mais pas selon les siens.

A la fin de la saison 5 et le début de la 6, on apprend de plus en plus sur la relation House/Cuddy.